KIMIA ORGANIK SINTESIS

“The Total Syntesis of Reserpine”

Oleh:
Herliani Lusiana (F1C114055)
herlianilusiana26@gmail.com

Beberapa waktu lalu telah dibahas mengenai reaksi total sintesis yang terjadi pada berbagai senyawa seperti senyawa bahan alam Nakiterpiosin contuhnya. Berikut ini dijelaskan kembali sebuah contoh mengenai total sintesis suatu senyawa bahan alam yakni Reserpine.

Reserpine merupakan obat yang disebut Rauwolfia alkaloid. Reserpines bekerja dengan cara mengurangi jumlah zat kimia tertentu dalam otak (misalnya norepinephrine dan serotonin) yang mana membantu merendahkan tekanan darah dan mengurangi peradangan pada pasien yang memiliki masalah mental tertentu. Adapun struktur dari reserpine adalah sebagai berikut:

Gambar 1. Struktrur Reserpine

Salah satu contoh total sintesi reserpin seperti berikut yang diisolasi dari semak belukar India Rauwolfia serpentin. Aktivitas anxiolitik reserpin, sebagai obat penenang pertama, yang  perkembangannya ditunjukkan oleh Hoffmann-LaRoche dari obat blockbuster Librium dan Valium. Sintesis reserpin pertama yang spektakuler dilakukan oleh R.B. Woodward pada tahun 1956, yang menggambarkan kekuatan induksi kiral untuk pembentukan kinetik. Stereektan distal. Kondensasi aldehid tosylate (2) dengan 6-methoxytryptamine (1) membentuk reserpine (3).

Aldehid tosylate disiapkan dengan penambahan enantioselektif yang dilaporkan sebelumnya dari akrilat sampai butadiena, untuk memberi asam seperti pada senyawa nomor 6. Pembentukan Iodolakton diikuti dengan pengurangan memberi diol  pada gambar 7. Di bawah kondisi pembentukan benzil eter, iodohidrin di siklisasi ke cincin epoksida, membentuk Fenil selenida (8) menghasilkan produk diaxial (9), yang pada oksidasi menghasilkan senyawa 10 dengan kelebihan enansiomerik yang tinggi.

Reaksi inti dalam pembentukan aldehid tosylate adalah penambahan serolium lithium enolat (10) ke silil akrilat (11) sehingga membentuk senyawa 12. Reaksi melibatkan dua penambahan Michael sekuensial, namun hasil stereokimia sama dengan yang diharapkan dari cycloaddition Diels-Alder terpadu. Paparan terhadap TBAF mengubah silan furyl menjadi fluorosilan, yang didebenzilasi dan dibawa ke tosylate (13). Pada paparan dua ekuivalen hidrogen peroksida, keton mengalami oksidasi Baeyer-Villiger dengan regioselektivitas tinggi. Silan juga teroksidasi, membentuk senyawa 14.

Pusat stereogenik tambahan dibuat saat 1 dan 2 digabungkan. Upaya awal untuk melakukan kondensasi menunjukkan hasil stereokimia yang salah, karena kondensasi Pictet-Spengler mendahului perpindahan tosylate. Untuk mengatasi masalah ini,  aldehid tosylate (2) dengan 6-methoxytryptamine (1) digabungkan dengan adanya ion sianida, untuk membentu senyawa 15. Pemanasan 15 memberi siklisasi, tapi sekali lagi ke diasteromer yang salah, mungkin karena pada pasangan ion perantara dari ionisasi sianida, ion sianida berada Menghalangi satu wajah kation perantara. Untungnya, pada pengadukan pada suhu kamar di HCl berair, 15 melakukan siklisasi keasteraster yang benar, memberikan, setelah asilasi, reserpin (3).

Sources:

http://www.organic-chemistry.org/Highlights/2006/01May.shtm

https://health.detik.com/read/2010/08/18/140747/1422617/769/reserpine